(Información remitida por la entidad que la firma:)
- El conjunto de datos recabados durante quince meses corresponde al análisis final del estudio de fase I/II
- En el momento de evaluación principal del mes 15, los pacientes tratados con SKY-0515 mostraron una diferencia de +1,59 puntos en la variación de la escala compuesta unificada de evaluación de la enfermedad de Huntington (cUHDRS) con respecto al valor basal, en comparación con el grupo de control externo de historia natural ponderado por solapamiento.
- Las diferencias a favor de SKY-0515 fueron estadísticamente significativas en los cuatro componentes de la cUHDRS, es decir, capacidad funcional total (TFC), puntuación motora total (TMS), prueba de modalidades de símbolos y dígitos (SDMT) y prueba de lectura de palabras de Stroop (SWRT) y las diferencias en la cUHDRS favorecieron a SKY-0515 en todos los momentos de evaluación preespecificados del estudio.
- El SKY-0515 ha mostrado reducciones medias constantes de la proteína huntingtina mutante (mHTT) a lo largo del estudio, superiores al 60 % con la dosis de 9 mg
- El SKY-0515 ha mostrado reducciones medias constantes del ARNm de PMS1 de más del 25 % con la dosis de 9 mg.
- El programa de fase I/II de la empresa y el programa pivotal global de fase II/III FALCON-HD 004-ANZ + 004-WW para la enfermedad de Huntington, ya han reclutado a más de 200 pacientes en veinte centros de ensayo de diez países.
Skyhawk Therapeutics, Inc., una empresa de biotecnología en fase clínica dedicada al desarrollo de terapias novedosas basadas en moléculas pequeñas diseñadas para modular dianas de ARN, ha anunciado hoy los resultados finales de quince meses de su ensayo clínico de fase I/II en el que se evalúa el SKY-0515, un tratamiento oral en fase de investigación en los pacientes con la enfermedad de Huntington (EH).
El estudio de fase I/II con pacientes es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos que evalúa dos niveles de dosis de SKY-0515 en pacientes durante doce semanas, seguido de un periodo de extensión ciego de doce meses durante el cual todos los participantes reciben tratamiento activo en dosis baja o alta (4 mg o 9 mg), y la mayoría de los pacientes reciben la dosis de 9 mg.
En el mes 15, el momento de evaluación principal, los pacientes tratados con SKY-0515 mejoraron en la escala cUHDRS una media de 0,94 puntos con respecto a su valor inicial, mientras que un grupo de comparación formado por pacientes no tratados, procedentes de la base de datos de historia natural Enroll-HD, empeoró una media de 0,65 puntos. La diferencia entre ambos grupos fue de 1,59 puntos (IC del 95 %: 1,09; 2,09; p < 0,001).
Los pacientes del estudio SKY-0515 también obtuvieron mejores resultados que el grupo de comparación en cada una de las cuatro medidas que componen la escala cUHDRS: funcionamiento diario (capacidad funcional total, +0,98 puntos), movimiento (puntuación motora total, −9,38 puntos, donde una puntuación más baja es mejor), velocidad de procesamiento (prueba de modalidades de símbolos y dígitos, +4,15 puntos) y velocidad de lectura (prueba de lectura de palabras de Stroop, +4,18 puntos). Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas.
Tabla 1. Variación respecto al valor basal en el mes 15 en la escala cUHDRS y sus componentes: SKY-0515 frente a un grupo de control externo ponderado por solapamiento
Criterio de valoración Media ajustada tratada (EE), M15 (n = 15) Media ajustada de control externo (EE), M15 Diferencia de tratamiento IC del 95 % valor p
cUHDRS (compuesta) +0,94 (0,42) -0,65 (0,27) +1,59 1,09, 2,09 <0,001
TFC +0,38 (0,43) -0,60 (0,26) +0,98 0,34, 1,61 0,00
TMS -6,85 (1,02) +2,53 (0,59) -9,38 -11,58, -7,19 <0,001
SDMT +4,63 (1,60) +0,48 (0,98) +4,15 1,04, 7,25 0,00
SWRT +3,55 (1,62) -0,63 (0,98) +4,18 0,55, 7,80 0,02
IC = intervalo de confianza; EE = error estándar.
Esta misma tendencia se mantuvo a lo largo de todo el estudio. En cada punto de evaluación programado, los pacientes del grupo SKY-0515 presentaban mejores resultados en la escala cUHDRS que el grupo de comparación: 0,66 puntos en el mes 3, 0,78 puntos en el mes 6, 1,04 puntos en el mes 9, 0,79 puntos en el mes 12 y 1,59 puntos en el mes 15. La diferencia fue estadísticamente significativa a partir del mes 9.
De media, las puntuaciones en la escala cUHDRS de los pacientes tratados con SKY-0515 se mantuvieron en el nivel del valor basal o por encima de él en todas las evaluaciones realizadas hasta el mes 15, mientras que la puntuación media del grupo de comparación externo disminuyó a partir del mes 6.
Tabla 2. Variación respecto al valor basal en la escala cUHDRS por momento de evaluación, SKY-0515 frente a un control externo ponderado por solapamiento
Momento de evaluación Media ajustada tratada (EE) Pacientes tratados Media ajustada de control externo (EE) Diferencia de tratamiento IC del 95 % valor p
Mes 3 +0,70 (0,30) n = 24 +0,05 (0,47) +0,66 -0,33, 1,64 0,19
Mes 6 +0,47 (0,39) n = 20 -0,31 (0,21) +0,78 0,00, 1,56 0,05
Mes 9 +0,70 (0,38) n = 20 -0,34 (0,23) +1,04 0,39, 1,70 0,00
Mes 12 +0,29 (0,44) n = 18 -0,50 (0,26) +0,79 0,11, 1,48 0,02
Mes 15 +0,94 (0,42) n = 15 -0,65 (0,27) +1,59 1,09, 2,09 <0,001
IC = intervalo de confianza; EE = error estándar. Véase la nota al pie1 para consultar el análisis de los datos.
El SKY-0515 ha mostrado reducciones medias constantes de más del 60 % de la proteína huntingtina mutante (mHTT) y del 25 % del ARNm de PMS1 en los pacientes que recibieron la dosis de 9 mg a lo largo de todo el estudio. La huntingtina mutante es la principal proteína responsable de la patología de la EH, mientras que el gen PMS1 es un factor clave en la expansión somática de las repeticiones CAG asociada a la progresión de la enfermedad.
El SKY-0515 ha demostrado una excelente exposición en el sistema nervioso central y, en general, ha sido bien tolerado en todos los niveles de dosis estudiados a lo largo de quince meses de tratamiento, sin que se hayan producido acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento.
«Los resultados de la fase I/II de Skyhawk son datos clínicos sumamente alentadores. Una diferencia de 1,59 puntos en la escala cUHDRS con respecto a un grupo de control de historia natural rigurosamente ponderado a los quince meses es exactamente el tipo de señal que busca la comunidad científica en los primeros estudios de un agente terapéutico potencialmente eficaz. Es necesario seguir analizando los efectos consistentes observados en las medidas funcionales, motoras y cognitivas en los estudios controlados con placebo que se están llevando a cabo actualmente, pero se trata de un avance muy prometedor para la EH y para el programa», afirmó el Dr. Samuel Frank, director del Centro de Excelencia de la Sociedad Americana de la Enfermedad de Huntington en el Centro Médico Beth Israel Deaconess. «La doble reducción de mHTT y PMS1 que produce SKY-0515 aborda dos mecanismos patogénicos fundamentales de la enfermedad de Huntington. Si estos resultados se confirman en el programa pivotal FALCON-HD de fase II/III, actualmente en curso, el impacto en las personas que viven con la EH en todo el mundo podría ser enorme».
«Durante casi dos décadas, he luchado en defensa de los pacientes con la enfermedad de Huntington y he sido testigo de innumerables y desgarradores reveses en los ensayos clínicos que han decepcionado a nuestras familias. Ver por fin resultados como estos, es decir, ver que los pacientes ya experimentan mejoras en la función, el movimiento y la cognición, es lo que hemos estado esperando y deseando», afirmó Katie Jackson, directora ejecutiva de Help 4 HD International. «Lo que hace que el SKY-0515 resulte especialmente interesante es que se trata de un comprimido que se toma una vez al día en casa. Cada avance en la EH es importante y los celebramos todos, pero una terapia no invasiva y que no requiera atención en un centro especializado tiene el potencial de llegar a muchos más pacientes: en comunidades rurales, en familias que no pueden desplazarse y en todo el mundo, donde es difícil acceder a la atención sanitaria.
Mi marido no recibió el tratamiento a tiempo. Tengo la esperanza de que mis hijos y los hijos de miles de familias como la nuestra también lo hagan. Somos la generación del cambio, y el medicamento de Skyhawk, si estos prometedores resultados se confirman plenamente en futuros ensayos, es la encarnación de ese cambio».
«La finalización de este estudio de fase I/II con SKY-0515, que ha demostrado un beneficio clínico estadísticamente significativo en todos los componentes de la escala cUHDRS, es una clara muestra de lo que puede lograr la plataforma SKYSTAR® de Skyhawk: Una pastilla diaria, que se toma en casa y modifica el empalme del ARN para reducir las proteínas causantes de la enfermedad en el SNC y de forma sistémica en todo el cuerpo», afirmó Sergey Pauskin, cofundador y director de I+D de Skyhawk. «Estamos aplicando la misma plataforma a una serie de enfermedades neurológicas complejas que ahora avanzan hacia la fase de ensayos en humanos y los datos del SKY-0515 confirman que las posibilidades que ofrecen los fármacos extraordinariamente novedosos generados por la plataforma SKYSTAR de Skyhawk son muy prometedoras».
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa rara, hereditaria y, en última instancia, mortal que afecta a más de 40.000 personas con síntomas en Estados Unidos, y a cientos de miles en todo el mundo. Actualmente no existen tratamientos aprobados que hayan demostrado ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.
SKY-0515 es un modificador del empalme del ARN de molécula pequeña, en fase de investigación y de administración oral, desarrollado mediante la plataforma SKYSTAR, propiedad de la empresa. El SKY-0515 está diseñado para reducir las proteínas mHTT y PMS1.
El estudio pivotal mundial de fase II/III FALCON-HD-004-WW ya está en marcha en más de diez países y veinte centros clínicos. Los estudios de fase 1/2 de SKY-0515 y los estudios fundamentales FALCON-HD ya han reclutado a más de 200 paciente
Para finales de 2027, Skyhawk tiene previsto avanzar en el desarrollo clínico de otras terapias novedosas dirigidas a las enfermedades neurológicas raras para las que todavía no existe ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado.
Acerca del análisis a los quince meses El cambio según la media ajustada respecto al valor basal en la escala cUHDRS de la fase I/II frente al control externo a los 3, 6, 9, 12 y 15 meses, y el cambio según la media ajustada de los subcomponentes de la cUHDRS respecto al valor basal frente al control externo a los 15 meses, se estimaron mediante un ANCOVA ponderado por solapamiento en el caso de los pacientes que recibieron SKY-0515 una vez al día. Los momentos de evaluación nominales se fijan en función de la primera dosis de SKY-0515 administrada a cada participante (del día 1 al mes 3: n = 24, mes 6: n = 20, mes 9: n = 20, mes 12: n = 18, mes 15: n = 15). Se llevó a cabo una ponderación de la puntuación de la propensión ponderada por solapamiento utilizando los conjuntos de datos Enroll-HD, 2CARE y CREST-E (mes 3: n = 21, mes 6: n = 180, mes 9: n = 588, mes 12: n = 3569, mes 15: n = 1337).
Los participantes recibieron un placebo, 3 mg o 9 mg durante los tres primeros meses; posteriormente, todos los participantes recibieron 4 mg o 9 mg tras la aleatorización de la fase de extensión. La disminución del número de participantes en el mes 15 se debe, en parte, al diseño del estudio, ya que el periodo de extensión de 12 meses limita la exposición al SKY-0515 a 12 meses para los participantes que inicialmente recibieron placebo durante 3 meses.
El análisis primario incluye a todos los participantes que cumplen los criterios de inclusión y de los que se dispone de una evaluación del cUHDRS en el mes 15. De acuerdo con el plan de análisis estadístico del estudio, se excluyó un pequeño número de momentos de evaluación correspondientes a los participantes tras producirse un evento intercurrente que cumplía los criterios de exclusión: la aparición de una afección médica no relacionada, el inicio de un tratamiento farmacológico que pudiera sesgar la evaluación del efecto del tratamiento o un cambio en la intervención terapéutica de fondo para la enfermedad de Huntington.
Acerca del programa clínico de fase I/II de SKY-0515 El ensayo clínico de fase I/II de SKY-0515 es el primer estudio en seres humanos diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica del SKY-0515 en voluntarios sanos y en pacientes con la enfermedad de Huntington (EH) en fase inicial.
El ensayo consta de tres partes. En las partes A y B se evaluó el SKY-0515 en voluntarios sanos. La parte C es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos que evalúa dos niveles de dosis de SKY-0515 en pacientes con EH en fase temprana (estadio 1, estadio 2 o estadio 3 leve según el HD-ISS) durante 84 días, seguido de un periodo de extensión ciego de doce meses durante el cual todos los participantes reciben tratamiento activo, ya sea en dosis baja o alta.
Las evaluaciones del estudio incluyen mediciones de la proteína HTT mutante, del ARNm de PMS1 y de la escala cUHDRS. Ya se ha completado el reclutamiento y el tratamiento en el estudio de fase I/II, y el análisis a los quince meses constituye el conjunto de datos clínicos definitivo del estudio.
Acerca del programa pivotal de fase II/III FALCON-HD (004-ANZ y 004-WW) de SKY-0515 El programa pivotal FALCON-HD (NCT06873334 y NCT07378644) es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de determinación de dosis, en el cual se evalúan la farmacodinámica, la seguridad y la eficacia de SKY-0515. Los pacientes que cumplen los criterios de selección reciben SKY-0515 por vía oral una vez al día, en uno de los tres niveles de dosis, o un placebo.
En el estudio FALCON-HD 004-ANZ se inscribieron 144 participantes con EH en estadio 2 y 3 en distintos centros de Australia y Nueva Zelanda. La inscripción se ha completado.
El estudio FALCON-HD 004-WW tiene previsto reclutar a unos 600 participantes con EH en estadio 2 y estadio 3 en más de 40 centros de todo el mundo, y actualmente se encuentra en fase de reclutamiento.
Se puede consultar información adicional sobre el estudio FALCON-HD, incluidos los centros participantes y los criterios de selección, en ClinicalTrials.gov y en http://www.FALCON-HD.com.
Acerca de Skyhawk Therapeutics Skyhawk Therapeutics es una empresa de biotecnología en fase clínica que aprovecha su plataforma patentada SKYSTAR® para descubrir y desarrollar terapias de moléculas pequeñas que modulan el ARN para tratar las enfermedades más resistentes del mundo. Para obtener más información, visite http://www.skyhawktx.com.
Skyhawk ContactoMaura McCarthyDirectora de desarrollo corporativomaura@skyhawktx.com
1Cambio según la media ajustada en la escala cUHDRS de la fase I/II respecto al valor basal frente al control externo a los 3, 6, 9, 12 y 15 meses, estimado mediante un ANCOVA ponderado por solapamiento, para los pacientes que recibieron SKY-0515 una vez al día. Los momentos de evaluación nominales se fijan en función de la primera dosis de SKY-0515 de cada participante (del día 1 al mes 3: n = 24, mes 6: n = 20, mes 9: n = 20, mes 12: n = 18, mes 15: n = 15). Los participantes recibieron un placebo, 3 mg o 9 mg durante los tres primeros meses; posteriormente, todos los participantes recibieron 4 mg o 9 mg tras la aleatorización de la fase de extensión. Se llevó a cabo una ponderación de la puntuación de propensión ponderada por solapamiento utilizando los conjuntos de datos Enroll-HD, 2CARE y CREST-E (mes 3: n = 21, mes 6: n = 180, mes 9: n = 588, mes 12: n = 3569, mes 15: n = 1337).
Nota: La disminución del número de participantes en el mes 15 se debe, en parte, al diseño del estudio, ya que el periodo de extensión de 12 meses limita la exposición al SKY-0515 a 12 meses para los participantes que inicialmente recibieron placebo durante 3 meses. El análisis primario incluye a todos los participantes que cumplen los criterios de inclusión y de los que se dispone de una evaluación del cUHDRS en el mes 15. De acuerdo con el plan de análisis estadístico del estudio, se excluyó un pequeño número de momentos de evaluación correspondientes a los participantes tras producirse un evento intercurrente que cumplía los criterios de exclusión: la aparición de una afección médica no relacionada, el inicio de un tratamiento farmacológico que pudiera sesgar la evaluación del efecto del tratamiento o un cambio en la intervención terapéutica de fondo para la enfermedad de Huntington.
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FUENTE Skyhawk Therapeutics
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